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Projekte 2019 – 2023

Schaltstelle A: Wechsel von pro- zur anti-entzündlichen Zytokin Ausschüttung

Innerhalb der ersten Förderperiode konnte innerhalb des Projektblock der Schaltstelle A, der sich mit der Kontrolle der Botenstoffe (Zytkoine) beschäftigt, eine bahnbrechende Entdeckung gemacht werden. Der Botenstoff IL-9 konnte als Hauptkontrollzytokin bei der Auflösung von Arthritis im Modell und in klinischen Untersuchungen identifiziert werden (Rauber S et al. 2017.). Diese Ergebnisse unterstützten insbesondere das Konzept der situationsabhängigen Auflösungsmechanismen, da IL-9 bei entzündlichen Darmerkrankungen eher entzündungsfördernd als auflösungsfördernd ist (Gerlach K et al. 2014.). Darüber hinaus konnte innerhalb des SFB1181 bei Arthritis auch pro-resolvierende Funktionen der TH2-Zytokine IL-4/IL-13 und IL-5 entdeckt, die ansonsten an der Entstehung von Asthma beteiligt sind. Unsere Beobachtungen deuten eindeutig darauf hin, dass die TH2-eosinophile Achse immunregulatorische Effekte bei Arthritis ausübt und damit molekulare Beweise für das von Paul Ehrlich 1879 erstmalig beschriebene Konzept der „Eosinophil getriebenen Morgenröte der Genesung“ liefert (Chen Z et al. 2016.). In Übereinstimmung mit diesem Konzept hat sich gezeigt, dass eine Helminthusinfektion die Autoimmunität hemmt (Sarter K et al. 2017.) und Typ-2 angeborene lymphatische Zellen wurden als prolösende und krankheitskontrollierende Eigenschaften bei muriner und menschlicher Arthritis identifiziert (Rauber S et al. 2017.; Soare A et al. 2018.; Omata Y et al. 2018.). Auflösungsfördernde Effektorfunktionen wurden der Makrophagenpolarisation in Richtung eines entzündungshemmenden STAT6 exprimierenden Phänotyps zugeschrieben, der durch den AP-1-Transkriptionsfaktor c-Jun (Hannemann N et al. 2017.) orchestriert wird. In diesem Zusammenhang deuten die wichtigsten vorläufigen Daten für die nächste Förderperiode darauf hin, dass sich die Polarisation der Makrophagen durch IL-4 und IL-33 bei der Auflösung von Entzündungen grundlegend voneinander unterscheidet: Die IL-33-induzierte Expression des Transkriptionsfaktors GATA-3 in Makrophagen dient als zentraler Kontrollschalter zur Auflösung von Entzündungen nach Gewebeschäden durch Steuerung der Stoffwechselfunktion von Makrophagen (Faas et al., Projekt A03; unveröffentlichte Beobachtungen). Im Gegensatz dazu macht GATA3, ein Master Control Transkriptionsfaktor für Typ-2-Immunreaktionen, Kolitis chronisch, anstatt sie zu lösen (Popp V et al. 2017.), was wiederum auf eine organspezifische molekulare Kontrolle der Auflösung und Chronizität der Entzündung im Darm hinweist. Dieses letztgenannte Ergebnis hat auch die Einleitung einer klinischen Phase-2a-Studie mit DNAzyme, die auf GATA3 abzielen, zur Lösung von Entzündungen bei Kolitis ermöglicht. In einem Modell der allergischen Lungenerkrankung wurde IL-27 als ein wichtiges Zytokin identifiziert, das die Auflösung von Entzündungen orchestriert.

Dieses Projekt baut auf der Entdeckung einer entzündungsauflösenden Wirkung von Eosinophilen und IL-5 bei Arthritis auf. In der zweiten Förderperiode wird der Frage nachgegangen, ob es spezifische „residente“ Eosinophile gibt, die durch ILC2 induziert werden und durch ein molekulares Profil gekennzeichnet sind, das die Auflösung von Entzündung unterstützt. Basierend auf vorläufigen Daten, die darauf hindeuten, dass Asthma Arthritis hemmt, wird A01 speziell auf die zellulare und molekulare Natur der divergierenden pro-inflammatorischen und entzündungsauflösenden Effekte von Eosinophilen in der Lunge und den Gelenken eingehen.

Projektleiter
Aline Bozec                       Georg Schett

Team
Darja Andreev

Wir werden die Mechanismen untersuchen, über die STAT6-regulierte Gene in Makrophagen und mukosalen Epithelzellen zur Auflösung von Entzündungsreaktionen in Lunge und Darm beitragen. Dabei wird das neu hergestellte Retnla-Cre Reportermaus-System verwendet, mit dem die Darstellung, Lokalisierung, Quantifizierung und Deletion alternativ aktivierter Makrophagen in vivo möglich ist. A02 bereichert somit den CRC1181 mit neuen Techniken und Expertise zu regulatorischen Makrophagen.

Projektleiter
David Vöhringer

Team
Christoph Schubart

Die Arbeitsgruppe wird die metabolischen Veränderungen von Makrophagen während der alternativen Differenzierung nach Aktivierung durch das Alarmin IL-33 untersuchen. Vorarbeiten zeigen hier eine Entkoppelung der Atmungskette sowie eine vermehrte Produktion des Citratzyklus-Metaboliten Itaconat. Im verschlagenen Projekt soll die Bedeutung dieser mitochondrialen Reprogrammierung für die Auflösung von Entzündungen bzw. entzündliche Erkrankungen wie die rheumatoide Arthritis untersucht werden.

Projektleiter
Gerhard Krönke

Team
Brenda Krishnacoumar

Im Rahmen diese Projekts wird eine neue immunregulatorische Rolle der Myeloperoxidase (MPO) in neutrophilen Granulozyten und Monozyten/ Makrophagen untersucht. Vordaten zeigen, dass bei MPO-Defizienz eine erhöhte Aktivität der von Granulozyten und Monozyten/ Makrophagen freigesetzten Serinproteasen vorliegt. Das Projekt A05 beschäftigt sich daher mit der Funktion der MPO in der Auflösungsphase einer Entzündung, u.a. durch die Modifizierung der Zytokinaktivität von IL-36.

Projektleiter
Ulrike Hüffmeier                Silke Frey

Team
Stefan Haskamp                Madelaine Hahn           Susanne Adam

Diese Gruppe wird die Resolution der Entzündung beim Q-Fieber analysieren. Speziell sollen Signalwege identifiziert werden, die die Resolution der Entzündung verhindern und dadurch das Überleben und die Persistenz von C. burnetii in Makrophagen ermöglichen. Daten aus der ersten Förderperiode zeigen, dass Hypoxie, HIF1a und STAT3 wichtige Regulatoren dieses Prozesses darstellen, und dass der Wirtszellmetabolit Citrat essentiell für die intrazelluläre Vermehrung des Erregers ist. Deshalb ist es das Ziel dieses Projektes die molekularen Mechanismen der HIF1a-STAT3-Citrat Achse in vitro und in vivo aufzuklären.

Projektleiter
Roland Lang                           Anja Lührmann

Team
Lisa Kohl                                 Inaya Hayek

In diesem Projekt werden die molekularen Mechanismen untersucht, durch die Immunglobulin G Antikörper ihre regulatorische Aktivität auf Zellen des angeborenen Immunsystems und auf Dendritische Zellen ausüben. Die experimentelle Strategie der zweiten Förderperiode baut auf den Ergebnissen der ersten Förderperiode auf, die gezeigt haben, dass der neonatale FcRn, die Dectin-1/FcgRIIb Achse und spezielle DC Subpopulationen an der IVIG vermittelten Auflösung von Entzündungsprozessen beteiligt sind. A07 verbindet somit adaptive Immunprozesse mit dem angeborenen Immunsystem und der Auflösung von entzündlichen Prozessen

Projektleiter
Falk Nimmerjahn
              Diana Dudziak

Team
Christin Brückner            Christian Lehmann

 

Schaltstelle B: Blockade der pro-entzündlichen Lymphozyten Aktivierung

Die Projekte in diesem Block B konzentrieren sich auf molekulare Mechansimen der adaptive Immunantworten, die die Auflösung und Chronizität der Entzündung bestimmen. In der ersten Förderperiode konnte zwei T-Zell-bezogene Faktoren identifiziert werden, die die Resistenz gegen die Auflösung der Entzündung bei Kolitis steuern: Die IL-23-Rezeptorausschüttung auf intestinalen T-Zellen erlaubte es, die Auflösung der von Tumornekrose (TNF)-Antagonisten hervorgerufenen Entzündung zu umgehen (Schmitt H, et al. 2018), während die IL-7-Rezeptorausschüttung auf intestinalen T-Zellen die Auflösung der Kolitis während Transplantat-zu-Wirtkrankheit durch Aktivierung des Transkriptionsfaktors BATF (Ullrich E, et al. 2018.) verhinderte. Zusätzlich zu den T-Zellen wurden mehrere humorale Mechanismen entschlüsselt, die eine Auflösung der Autoimmunerkrankung verhindern. Insbesondere in einer klinischen Studie mit Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden Autoantikörper als Hauptfaktoren für das Scheitern der effektiven Auflösung identifiziert (Figueiredo CP, et al. 2017.). Darüber hinaus wurde erkannt, dass die zytokinvermittelte Regulation der Glykosylierung von Antikörpern und die selektive Bindung von Fc-Rezeptoren Mechanismen sind, die eher eine chronische Entzündung als eine Auflösung erlauben (Lehmann CHK, et al. 2017.). Schließlich wurden die zytokinbasierten Mechanismen, die die entzündungsfördernden oder auflösungsfördernden Eigenschaften von Antikörpern regulieren, in der ersten Förderperiode sorgfältig analysiert, was zur Entdeckung führte, dass IL-23 ein Schlüsselsignal ist, das die Pathogenität und Chronizität der Entzündung von Antikörpern fördert (Pfeiffle R, et al. 2017.).

Diese Gruppe hat sich zum Ziel gesetzt ein besseres mechanistisches Verständnis der Faktoren zu schaffen, die die Auflösung der Entzündung im Darm verhindern können. Die Daten aus der ersten Förderperiode haben gezeigt, dass die mukosale Th2- und Th9-Zellaktivierung wichtige Faktoren für die Chronizität von Colitis sind. Die vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass ein gezieltes Ausschalten der Tec – Kinase Itk die Aktivierung von T-Zellen verhindern und somit die Auflösung der Entzündungsreaktion im Darm auslösen kann.

Projektleiter
Markus F. Neurath           Benno Weigmann

Team
Kristina Lechner

Das Projekt befasst sich mit der Rolle des sCD83-induzierten Indoleamin-2,3-Dioxygenase- (IDO) Metabolismus bei der Auflösung von Entzündungsreaktionen. Im Rahmen der ersten Förderperiode wurde CD83 nicht nur als Schlüsselmolekül für die Biosynthese von IDO, sondern auch als Induktor zur Auflösung von Entzündung identifiziert. In der zweiten Periode des SFB1181, verfolgt dieses Projekt das Konzept, dass die Aktivierung von CD83 sowohl den Aminosäurestoffwechsel als auch den Metabolismus von kurzkettigen Fettsäuren moduliert und dadurch die Auflösung von Entzündung ermöglicht.

Projektleiter
Alexander Steinkasserer

Team
Dmytro Royzman             Julia Michalski

In diesem Projekt wird die Bedeutung des Transkriptionsfaktors Batf in T-Zellen während der Auflösung von Entzündungsprozessen untersucht. Die Daten der ersten Förderperiode haben gezeigt, dass Batf sowohl den Pool der sich in der lamina propria (LP) des Dickdarms befindlichen, regulatorischen T-Zellen (Tregs) als auch die Anzahl der intra-epithelialen, nicht-Treg T-Zellen kontrolliert. In dem Projekt sind grundlagenwissenschftliche und klinische Studien einerseits zur Charakterisierung der Batf-abhängigen Regulation der in der LP bzw. intra-epithelial gelegenen CD4+ T-Lymphozyten und andererseits zum T-Zellsubtypspezifischen, funktionellen Beitrag zur Kolitisauflösung geplant.

Projektleiter
Kai Hildner

Team
 Hanif Ullah Khan

In diesem Projekt wird die Rolle von regulatorischen Siglec Proteinen während der Entzündung untersucht. Siglec-H, das hoch auf plasmazytoiden Dendritischen Zellen exprimiert ist, ist ein Schlüssel-Regulator für die Typ I Interferon Ausschüttung und daher vermutlich an der Auflösung von Entzündung in rheumatischen Krankheiten wie Lupus und Arthritis beteiligt. Siglec-15 hingegen spielt eine wichtige Rolle in der Monozyten Differenzierung zu Osteoklasten. Beruhend auf diesen Daten soll in B06 der Einfluss dieser beiden Sialinsäure-bindenden Proteine auf den Verlauf von chronischen Entzündungskrankheiten wie Lupus und Arthritis untersucht werden.

Projektleiter
Lars Nitschke

Team
Marina Korn                    Nadine Szumilas

Dieses Projekt konzentriert sich auf die Auflösung der Entzündung durch intestinale Metaboliten. Metaboliten sind Zwischenprodukte chemischer Stoffwechselvorgänge. Basierend auf eigenen publizierten und vorläufigen Daten haben kurzkettige Fettsäuren, wie Propionat – als prominenter Vertreter der intestinalen Metaboliten – immunregulatorische Eigenschaften und unterstützen so die Auflösung von Entzündungen. Es wird die Wirkung von Propionat auf myeloide Vorläuferzellen untersucht, wobei davon ausgegangen wird, dass sich die Vorläuferzellen rezeptorabhängig in einen anti-inflam-matorischen Phänotyp wandeln, die anschließend Zellen des adaptiven Immunsystem in einen entzündungs-auflösenden Modus bringen. B07N verbindet den Immunmetabolismus mit der Auflösung von Entzündungen.

Projektleiter
Mario Zaiss

Team
Kerstin Dürholz     

Ziel dieses Projekt ist die Analyse molekularer Signalwege bei der Auflösung von Asthma. Dabei fokussiert sich die Gruppe auf die regulatorische Funktion des Botenstoffes IL-3, welches für die Auflösung von Asthma von zentraler Bedeutung ist. Zudem wird das Konzept verfolgt, dass regulatorische Zytokine die Immunregulationsvorgänge bei der Auflösung von Asthma kontrollieren. Basierend auf den Vordaten wird im Projekt die inhibitorische Rolle von IL-3 und IL-3R auf ILC und Th2 Zellen bei Asthma in humanen und murinen Systemen untersucht.

Projektleiter
Susetta Finotto

Team
Cindy Eva Ament      Julia Kölle

Schaltstelle C: Förderung des Gewebeumbaus durch den Zelltod und Gewebereparaturmechanismen

In der ersten Förderperiode des SFB1181 konnten neue Erkenntnisse über den neutrophilen Tod und die Ausbildung von DNA-Netzen durch neutrophile Granulozyten (NET) bei abbaubaren Zytokinen und damit mildernden entzündlichen Reaktionen gewonnen werden (Hahn J, et a. 2019.). Während NETs bei der Begrenzung von Entzündungsreaktionen wirkungsvoll sind, kann die aggregierte NET-Bildung auch zu einer schädlichen Verstopfung von Blutgefäßen führen kann (Lepples M, et al. 2016Jiménez-Alcázar M, et al. 2017.). Mehrere neue Erkenntnisse aus diesem SFB beziehen sich auf Faktoren der intestinalen epithelialen Homöostase, die die Auflösung der Entzündung steuern. Entscheidende Faktoren für die Aufrechterhaltung vs. Auflösung der Entzündung und einen starken Einfluss auf die epitheliale Homöostase sind die Zytokine IL-28 (Chiriac MT, et al. 2017.), IL-33 (Mahapatro M, et al. 2016.) und IL-36 (Scheibe K, et al. 2017.) sowie das intrazelluläre Enzym Caspase-8 (Ruder B, et al. 2018.). Darüber hinaus konnte innerhalb des CRC1181-Konsortiums eine homöostatische makrophagenmembranartige Oberflächenstruktur in den Gelenken definieren, die einige der molekularen Eigenschaften von Epithelzellen teilen (Culemann S, Grueneboom A, in Press.). Solche Strukturen steuern entzündliche Reaktionen in den Gelenken, indem sie eine Immunbarrierefunktion bereitstellen. In Bezug auf residente Gewebereaktionen in Verbindung mit Entzündungen wurde festgestellt, dass der Transkriptionsfaktor PU.1 als Hauptkontrollschalter der residenten Gewebeaktivierung dient (Wohlfahrt T, et al. 2019.). Darüber hinaus fungieren stromaufwärts von PU.1, SHP2 (Zehender A, et al. 2018.) und STAT3 (Chakraborty D, et al. 2017.) als wichtige Kontrollpunkte für Gewebefibrose. Daten des CRC1881-Konsortiums zeigten zudem, dass sowohl im Modell als auch beim Menschen IL-36-Signalisierung mit Gewebefibrogenese im Darm verbunden ist (Paduch K, et al. 2019.). Schließlich erwies sich Arginase 1 (die als Marker für auflösungsfördernde M2-Makrophagen gilt) als entbehrlich oder sogar schädlich für die Gewebereparatur bei Kolitis (Scheibe K, et al. 2018.).

Der Projektfokus liegt auf der Untersuchung der Rolle mesenchymaler Gewebeantworten. Hierfür wurde eine Vielzahl von in vitro und in vivo Techniken etabliert, um Fibroblastenaktivierung, Kollagensynthese und Gewebeumbauvorgänge zu evaluieren. Auf einer Serie von vorläufigen Daten aufbauend, wird dieses Projekt die Rolle des Liver Receptor Homolog-1 (LRH-1) in Entzündungs-induzierten Fibroseprozessen analysieren. Dabei wird LRH-1 durch TGFβ induziert und die Überexpression über epigenetische Mechanismen aufrechterhalten. Die Überexpression von LRH-1 führt zu einer chronischen Aktivierung von Fibroblasten und vermehrter Fibrose. C01 ist ein Schlüsselprojekt zur Analyse mesenchymaler Gewebeantworten.

Projektleiter
Jörg Distler

Team
Markus Luber           Ariella Zehender (geb. Philippi-Schöninger)

In diesem Projekt wird die Rolle von T Zellen untersucht, die den IL-23-Rezeptor ausschütten, die resistent gegen den Zelltod sind und die Chronizität der intestinalen Entzündung fördern. Die Einleitung der T-Zell-Apoptose führte zu einer Auflösungder Entzündung, was darauf hindeutet, dass benachbarte Zellen wesentliche Überlebenssignale, wie IL-23 und andere Zytokine, an IL-23R+ T-Zellen liefern. In der aktuellen Förderperiode werden wir die molekulare Regulation von T-Zell-Überlebenssignalen analysieren, die durch Monozyten/Makrophagen exprimiert werden.

Projektleiter
Clemens Neufert                Raja Atreya

Team
Anabel Schmied                 Heike Schmitt

Aufbauend auf der Beobachtung, dass aggregierte extrazelluläre Traps neutrophiler Granulozyten (NETs) durch ihre Fähigkeit, Botenstoffe und Chemokine abzubauen, zur Auflösung von Entzündung bei-tragen, konzentriert sich dieses Projekt auf die NETs-basierten Glykosidase-Aktivitäten. Sie modulieren die Funktion von Immunglobulinen und sind so neben der Spaltung entzündlicher Mediatoren für die Auflösung der Entzündung durch NETs verantwortlich . Weiter wird ein pharmakologischer Ansatz entwickelt, der in Neutrophilen die Verstärkung der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und die Bildung aggregierter NETs ermöglicht, die wiederum laufende Entzündungen beenden.

Projektleiter
Markus Hoffmann              Martin Herrmann

Team
Yan-li Tong                         Maximilian Euler

Dieses Projekt zielt darauf ab, die Mechanismen aufzuklären, die dem unerwarteten Befund zugrunde liegen, dass Arginase (Arg) 1 sowohl das Abklingen einer chronischen Kolitis als auch einer kutanen Leishmaniose eher hemmt als fördert. Weiter baut es auf vorläufigen Daten aus der ersten Finanzierungsperiode auf, die zeigen, dass Arg1 die Zusammensetzung des Darmmikrobioms, die Expression pro-inflammatorischer Zytokine und den Metabolismus von Makrophagen und Darmgewebe beeinflusst.  Dabei wird die mögliche entzündungsauflösende Rolle von Arginin und von Mikrobiota untersucht.

Projektleiter
Ulrike Schleicher                Christian Bogdan                             Jochen Mattner

Team
Baplu Rai                             Maximilian Gänsbauer

Innerhalb der ersten Förderperiode konnte diese Arbeitsgruppe zeigen, dass die Abheilung von Darmentzündung die stringente Kontrolle epithelialen Zelltods und die damit verbundene Wiederherstellung einer effizienten Darmbarriere erfordert. Im Rahmen von Vorarbeiten wurde PGE2 als neuer und potenter Regulator der epithelialen Nekroptose identifiziert. PGE2 blockiert Nekroptose und fördert die Auflösung der Kolitis über den EP4-Rezeptor und den Nekroptose-Mediator MLKL. Wie PGE2-Signaltransduktion die Nekroptose auf molekularer Ebene reguliert und wie sich diese auf die Darmbarriere und den Verlauf einer Darmentzündung auswirkt, ist derzeit unbekannt und das Ziel dieses Projekts.

Projektleiter
Christoph Becker

Team
Jay Patankar

Ziel dieses Projekts ist, ILC2s und deren Einfluss auf die Entzündungsauflösung zu beleuchten. Basierend auf unseren Vordaten wird die Hypothese verfolgt, dass ILC2 abhängig von deren Interaktion mit mesenchymalen Fibroblasten in einen ILC2-Phänotyp differenziert, der zur Auflösung einer Entzündung maßgeblich beiträgt. Mediatoren, die die Kommunikation zwischen ILC2 und mesenchymalen Fibroblasten steuern, werden als mögliche therapeutische Ansätze zur Einleitung der Entzündungsauflösung charakterisiert und validiert.

Projektleiter
Andreas Ramming

Team
Simon Rauber

Basierend auf aktuellen Erkenntnissen über die molekulare Bedeutung der entzündungsauflösenden Wirkung der Efferozytose (Aufnahme von apoptotischen Neutrophilen durch Makrophagen) wird in diesem  Projekt ein neuer Weg zur Auflösung von Entzündung untersucht: Die DEL-1/avb3 Integrin-abhängige Efferozytose fördert die Entstehung eines auflösungsfördernden Makrophagen-Phänotyps. Ziel des Projektes ist es, die zellulär-metabolische Grundlage der DEL-1/avb3-Integrin-abhängigen Induktion von entzündungshemmenden Makrophagen im Zusammenhang mit der Auflösung der entzündlichen Arthritis zu verstehen.

Projektleiter
Triantafyllos Chavakis

Team
Ioannis Kourtzelis