Bindegewebe und Fibrose – Neuer Schlüssel zur Fibrose-Therapie
Wissenschaftliche Innovation:
Wir konnten in der vorliegenden Studie zeigen, dass eine defekte Aktivierung des nukleären Rezeptors Nr4a1 wesentlich zu den andauernden Umbauvorgängen und damit zur Fibrosierung bei Patienten mit SSc beiträgt.
Bei normalen Wundheilungsvorgängen aktiviert der transdormierenden Wachstumsfaktor-beta (TGF-β), ein zentraler Regulator des Gewebeumbaus, die Ausscheidung des Eiweißes Nr4a1. Nr4a1 fungiert beim gesunden Menschen als Rückkopplungsmechanismus. Er hemmt die Aktivität von TGF-β und schaltet dabei den Reparaturprozess ab. Dieser Mechanismus ist bei SSc Patienten und Patienten mit anderen fibrotischen Erkrankungen jedoch defekt. Bei fibrotischen Erkrankungen wird die Rückkoppelungshemmung von Nr4a1 durch einen epigenetischen Mechanismus und Modifikationen am Nr4a1 Eiweiß außer Kraft gesetzt. Hierdurch bleibt die TGF-β Signalkette aktiv und stimuliert anhaltend die Freisetzung von Bindegewebe und damit die Fibrosierung betroffener Organe.
Dieser inaktivierte Rückkopplungsmechanismus kann jedoch durch neue synthetische Nr4a1 Agonisten pharmakologisch wieder in Gang gesetzt werden. Die Nr4a1 Agonisten, wie Cytosporon-B, verhindern die Inaktivierung von Nr4a1, hemmen die profibrotischen Effekte von TGF-β und schalten dadurch die überschießenden Gewebeumbauvorgänge bei fibrotischen Erkrankungen ab. Tatsächlich zeigte Cytosporon-B in verschiedenen Tiermodellen für unterschiedliche fibrotische Erkrankungen starke antifibrotische Effekte, sowohl bei präventivem als auch bei therapeutischem Einsatz.
Nr4a1 Agonisten wie Cytosporon-B könnten somit einen neuen Ansatz zur Behandlung fibrotischer Erkrankungen darstellen.
Hintergrund:
Die Systemische Sklerose (SSc) oder auch Sklerodermie ist eine seltene Krankheit aus dem Formenkreis der Kollagenosen. Hauptmerkmal ist eine vermehrte Ablagerung von Bindegewebs-bestandteilen, so dass die Haut und die betroffenen Organe verhärten (Fibrose). Die zugrundeliegenden Vorgänge ähneln dabei denen bei der normalen Wundheilung. Aus unbekannten Gründen kommt es jedoch bei der SSc zu einer dauerhaften Aktivierung dieser Reparaturmechanismen, die schließlich zu einem fortschreitenden fibrotischen Umbau der betroffenen Haut und Organe führen. Bisher stehen leider kaum therapeutische Ansätze zur Hemmung dieser Vorgänge sowie zur Behandlung der Fibrose zur Verfügung.
Publikation: Palumbo-Zerr, K., Zerr, P., Distler, A., Fliehr, J., Mancuso, R., Huang, J., Mielenz, D., Tomcik, M., Fürnrohr, B.G., Scholtysek, C., Dees, C., Beyer, C., Krönke, G., Metzger, D., Distler, O., Schett, G., Distler, J.H. Nuclear receptor Nr4a1 regulates TGF-β signaling and fibrosis. Nature Medicine. 2015 Feb;21(2):150-8.